Formoterol: przełom w terapii bólu po urazie rdzenia kręgowego?

Czy formoterol może zrewolucjonizować terapię SCI?

Formoterol jako obiecująca terapia w leczeniu bólu neuropatycznego po urazie rdzenia kręgowego – nowe wyniki badań przedklinicznych

Uraz rdzenia kręgowego (SCI) to wyniszczające schorzenie, którego rocznie doświadcza blisko 18 000 nowych pacjentów w Stanach Zjednoczonych. Szczególnie uciążliwym następstwem SCI jest ból neuropatyczny, występujący u nawet 80% pacjentów po urazie i znacząco obniżający jakość ich życia. Co alarmujące, około 40% pacjentów z SCI cierpiących z powodu bólu byłoby gotowych zrezygnować z szansy na jakąkolwiek poprawę funkcjonalną w zamian za uwolnienie od bólu. Mimo dostępności opcji terapeutycznych mających na celu zmniejszenie bólu, ból neuropatyczny jest szczególnie oporny na leczenie dostępnymi obecnie lekami przeciwbólowymi, co podkreśla konieczność poszukiwania alternatywnych i kompleksowych strategii terapeutycznych.

Jakie mechanizmy kryją się za działaniem formoterolu?

Najnowsze badania rzucają światło na potencjalne nowe podejście do tego problemu. “Nasze wyniki sugerują, że wczesne zastosowanie formoterolu może znacząco poprawić wyniki terapii zarówno w zakresie redukcji bólu neuropatycznego, jak i poprawy funkcji ruchowych po urazie rdzenia kręgowego” – piszą autorzy badania opublikowanego w Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.

Formoterol, zatwierdzony przez FDA długo działający agonista receptora β2-adrenergicznego (ADRB2), stał się przedmiotem zainteresowania naukowców ze względu na swój potencjał w indukowaniu biogenezy mitochondrialnej (MB) i poprawie funkcji mitochondriów. Kaskada wtórnych uszkodzeń po SCI charakteryzuje się zaburzeniami naczyniowymi, które zmniejszają dostawę tlenu w miejscu urazu, bezpośrednio wpływając na funkcję i homeostazę mitochondriów. Jednocześnie reaktywne formy tlenu (ROS) zostały powiązane z przewlekłym bólem, a stres oksydacyjny w rdzeniu kręgowym może odgrywać rolę w hiperalgezji.

Neurozapalenie jest dobrze scharakteryzowaną cechą wtórnego uszkodzenia i obejmuje aktywację komórek glejowych, co prowadzi do produkcji cytokin i chemokin, które dodatkowo nasilają kaskadę zapalną. Ciągła aktywacja i wydzielanie cząsteczek prozapalnych zostały silnie powiązane z uwrażliwieniem neuronalnym i powstawaniem bólu neuropatycznego po SCI. Co istotne, poziomy metabolitów neurozapalnych okazały się być podwyższone u pacjentów z SCI z bólem neuropatycznym, przy czym większa intensywność neurozapalenia korelowała z silniejszym odczuwaniem bólu.

Czy formoterol modyfikuje reakcje molekularne po SCI?

W przeprowadzonym badaniu naukowcy wykorzystali model kontuzji rdzenia kręgowego u myszy, stosując siłę 60 kdyn dla urazów umiarkowanych i 80 kdyn dla ciężkich. Zwierzęta otrzymywały formoterol w dawce 0,3 mg/kg lub placebo, począwszy od 8 godzin po urazie. Oceniano zarówno wczesne efekty (24 godziny po urazie), jak i długoterminowe wyniki (do 6 tygodni).

Wyniki analizy ekspresji genów wykazały, że leczenie formoterolem znacząco zmienia profil genów związanych z odpowiedzią zapalną. Analiza GO (Gene Ontology) ujawniła, że myszy leczone formoterolem wykazywały zmniejszenie procesów związanych z odpowiedzią immunologiczną i zapalną, takich jak odporność somatyczna, przyleganie/toczenie leukocytów, produkcja chemokin i chemotaksja monocytów. Czy te zmiany molekularne mogą tłumaczyć obserwowane później efekty kliniczne?

Odpowiedź wydaje się twierdząca. Badanie wykazało, że leczenie formoterolem zmienia ekspresję cytokin i chemokin w miejscu urazu. U myszy otrzymujących formoterol zaobserwowano zmniejszoną ekspresję interleukiny-2 (IL-2), cytokiny znanej z promowania odpowiedzi zapalnych po urazie, oraz białka zapalnego makrofagów 1α (MIP-1α), chemokiny prozapalnej rekrutującej komórki zapalne i przyczyniającej się do wtórnych uszkodzeń po SCI. Jednocześnie formoterol zwiększał ekspresję czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), cząsteczki przeciwzapalnej, która przeciwdziała wtórnym uszkodzeniom i poprawia wyniki funkcjonalne u pacjentów z SCI.

Badacze zaobserwowali również zmniejszenie ekspresji białka indukowanego interferonem gamma 10 (IP-10), prozapalnej chemokiny znanej ze wzrostu po ostrym SCI, u myszy leczonych formoterolem w porównaniu z myszami leczonymi placebo. Dodatkowo, leczenie formoterolem spowodowało zmniejszenie ekspresji białka chemotaktycznego monocytów-1 (MCP-1) i chemokiny przyciągającej komórki B-1 (BCA-1) w miejscu urazu, niezależnie od ciężkości urazu. Czynnik jądrowy kappa B (NF-κB), czynnik transkrypcyjny odgrywający kluczową rolę w indukcji różnych genów prozapalnych, był podwyższony w miejscu urazu myszy leczonych placebo tylko po ciężkim SCI, ale był obniżony u myszy leczonych formoterolem niezależnie od ciężkości urazu.

Czy właściwości neuroprotekcyjne przekładają się na funkcje motoryczne?

Na poziomie komórkowym, formoterol modulował aktywację astrocytów i mikrogleju, kluczowych komórek w odpowiedzi zapalnej. Co interesujące, efekt był bardziej widoczny po ciężkim niż umiarkowanym SCI, zwiększając ekspresję kwaśnego białka włókienkowego gleju (GFAP), jednocześnie zmniejszając ekspresję markerów mikrogleju Iba1 i TMEM119. Może to sugerować, że formoterol wpływa na polaryzację komórek glejowych w kierunku fenotypów przeciwzapalnych.

Ekspresja transportera glutaminianu 1 (GLT-1), który odpowiada za usuwanie nadmiaru glutaminianu z synaps i utrzymanie homeostazy glutaminianu w ośrodkowym układzie nerwowym, była zwiększona w miejscu urazu myszy leczonych placebo, ale nie formoterolem, po ciężkim SCI. Po umiarkowanym SCI nie zaobserwowano wpływu na GLT-1 przy leczeniu placebo, ale ekspresja była zmniejszona przy leczeniu formoterolem. Te różnice w reakcji komórkowej w zależności od ciężkości urazu podkreślają złożoność mechanizmów odpowiedzi na leczenie.

Przekładając te zmiany molekularne na wyniki funkcjonalne, badacze zaobserwowali, że myszy leczone formoterolem wykazywały lepszą zdolność lokomocyjną mierzoną skalą Basso Mouse Scale (BMS). Myszy z ciężkim urazem (80 kdyn) leczone formoterolem osiągnęły wynik BMS około 3,8, podczas gdy myszy leczone placebo osiągnęły maksymalny wynik około 2. Podobnie, w grupie z umiarkowanym urazem (60 kdyn), myszy leczone formoterolem osiągnęły wyższy wynik BMS (około 5,5) w porównaniu z myszami leczonymi placebo (około 4,3).

Wszystkie myszy poddane SCI wykazywały około 10% utratę masy ciała w ciągu 24 godzin po urazie, ale zarówno myszy z urazem ciężkim, jak i umiarkowanym leczone formoterolem wykazywały zwiększoną masę ciała w porównaniu z odpowiednimi myszami leczonymi placebo już 2 tygodnie po SCI, powracając do masy sprzed operacji po 3 tygodniach. Masa mięśni brzuchatych łydki, znormalizowana do całkowitej masy ciała, była zmniejszona o około 25% po SCI u myszy leczonych placebo, ale nie była zmniejszona u myszy leczonych formoterolem, co wskazuje na ochronny wpływ leku na masę mięśniową.

Analiza objętości uszkodzenia przy użyciu barwienia eriochromem cyanine dla mieliny 7 dni po ciężkim lub umiarkowanym SCI wykazała zmniejszoną objętość uszkodzenia i zwiększony procent zachowanej tkanki u myszy leczonych formoterolem w porównaniu z myszami leczonymi placebo, niezależnie od ciężkości urazu. To potwierdza neuroprotekcyjne działanie formoterolu, ograniczające rozprzestrzenianie się uszkodzenia po początkowym urazie.

Jak formoterol wpływa na łagodzenie bólu neuropatycznego?

Szczególnie istotne dla klinicystów mogą być wyniki dotyczące zmniejszenia objawów bólu neuropatycznego. Myszy z umiarkowanym SCI leczone formoterolem wykazywały znaczącą poprawę w testach hiperalgezji termicznej w 5. i 6. tygodniu po urazie. Jeszcze bardziej uderzający był efekt w przypadku allodynii mechanicznej – podczas gdy myszy leczone placebo wykazywały utrzymującą się allodynię mechaniczną (około 60% spadek czasu wycofania), myszy leczone formoterolem nie wykazywały zmienionej odpowiedzi na statyczną stymulację mechaniczną w żadnym z ocenianych punktów czasowych. Czy oznacza to, że formoterol może selektywnie wpływać na różne ścieżki bólu?

Badacze zauważają, że efekt był bardziej wyraźny w przypadku allodynii mechanicznej, co sugeruje, że formoterol może działać preferencyjnie na określone szlaki nocyceptywne. “Podczas gdy hiperalgezja termiczna jest mediowana przez wrażliwe na ciepło włókna C i ma charakter ochronny, allodynia mechaniczna jest związana z włóknami A-beta, A-delta i mechanowrażliwymi włóknami C” – wyjaśniają autorzy. Mechanizm tej rozbieżności w łagodzeniu różnych typów bólu nocyceptywnego wymaga dalszych badań.

Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, które wykazały, że leczenie formoterolem poprawia wiele aspektów SCI, w tym funkcję mitochondrialną, skład ciała oraz zmniejsza rozprzestrzenianie się urazu. Ponadto formoterol łagodzi zachowania związane z bólem neuropatycznym poprzez obwodowe receptory opioidowe delta i ekspresję ADRB2 zależną od mikrogleju.

Jakie wyzwania kliniczne niesie ze sobą terapia formoterolem?

Jakie są implikacje kliniczne tych odkryć? Biorąc pod uwagę, że formoterol jest już zatwierdzonym przez FDA lekiem stosowanym w leczeniu astmy i POChP, jego potencjalne zastosowanie w leczeniu SCI mogłoby być stosunkowo szybko przetestowane w badaniach klinicznych. Jego zdolność do łagodzenia bólu neuropatycznego przy jednoczesnej poprawie funkcji motorycznych stanowi obiecującą alternatywę dla obecnych strategii leczenia, które często zapewniają jedynie 50% redukcji bólu i to tylko u jednej trzeciej pacjentów po SCI.

Należy jednak zauważyć, że przedstawione dane koncentrują się na bólu wywołanym bodźcami, podczas gdy klinicznie ból neuropatyczny po SCI zwykle ma charakter spontaniczny. Ponadto, ponieważ około 80% przypadków SCI występuje u mężczyzn, a badania przeprowadzono na samicach myszy, konieczne będą dalsze badania, aby potwierdzić, czy efekty są porównywalne u obu płci. Wcześniejsze badania wykazały, że codzienne leczenie formoterolem w dawce 0,3 mg/kg rozpoczęte 8 godzin po SCI indukuje biogenezę mitochondrialną i poprawia funkcjonalne wyzdrowienie, objętość uszkodzenia i skład ciała u samców myszy podobnie jak u samic, co daje nadzieję na porównywalne efekty przeciwbólowe.

Ważne jest również uwzględnienie, że płeć może przyczyniać się zarówno do zmienionych odpowiedzi farmakologicznych, jak i odpowiedzi na ból, a hormony płciowe zostały powiązane z bólem przewlekłym. Co ciekawe, badania na ludziach i zwierzętach zidentyfikowały również specyficzne dla płci różnice w mechanizmach bólu, w tym różnice genetyczne i w układzie odpornościowym, które przyczyniają się do zmienionej wrażliwości na ból.

Czy formoterol to przełom w praktyce klinicznej?

Czy formoterol może stać się przełomem w leczeniu bólu neuropatycznego po SCI? Wyniki są obiecujące, ale potrzebne są dalsze badania, aby w pełni zrozumieć mechanizmy, przez które formoterol poprawia nie tylko funkcjonalne wyzdrowienie, ale także zachowania związane z bólem po SCI. Przyszłe badania powinny również ocenić spontaniczne zachowania związane z bólem po leczeniu formoterolem za pomocą testów drgania i/lub ochrony, a także wpływ formoterolu na ból nieodruchowy, taki jak obciążanie i dobrowolny ruch.

Badacze zauważają, że efekt był bardziej wyraźny w przypadku allodynii mechanicznej, co sugeruje, że formoterol może działać preferencyjnie na określone szlaki nocyceptywne. “Podczas gdy hiperalgezja termiczna jest mediowana przez wrażliwe na ciepło włókna C i ma charakter ochronny, allodynia mechaniczna jest związana z włóknami A-beta, A-delta i mechanowrażliwymi włóknami C” – wyjaśniają autorzy. Mechanizm tej rozbieżności w łagodzeniu różnych typów bólu nocyceptywnego wymaga dalszych badań.

Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, które wykazały, że leczenie formoterolem poprawia wiele aspektów SCI, w tym funkcję mitochondrialną, skład ciała oraz zmniejsza rozprzestrzenianie się urazu. Ponadto formoterol łagodzi zachowania związane z bólem neuropatycznym poprzez obwodowe receptory opioidowe delta i ekspresję ADRB2 zależną od mikrogleju.

Dane przedstawione w tym badaniu sugerują, że leczenie formoterolem łagodzi neurozapalenie i ból neuropatyczny po SCI, co dodatkowo wzmacnia jego potencjał jako skutecznej alternatywy dla obecnych strategii leczenia. Dla lekarzy zajmujących się pacjentami z SCI, wyniki te otwierają nowe perspektywy terapeutyczne, które mogą przyczynić się do znaczącej poprawy jakości życia pacjentów cierpiących z powodu bólu neuropatycznego po urazie rdzenia kręgowego.

Podsumowanie

Badania przedkliniczne wskazują na obiecujący potencjał formoterolu – zatwierdzonego przez FDA leku stosowanego w astmie i POChP – w terapii bólu neuropatycznego po urazie rdzenia kręgowego. Ból ten dotyka nawet 80% pacjentów po SCI i jest szczególnie oporny na dostępne obecnie leki przeciwbólowe. W badaniach na modelu mysim formoterol wykazał wielokierunkowe działanie: modulował odpowiedź zapalną poprzez zmniejszenie ekspresji cytokin prozapalnych (IL-2, MIP-1α) i zwiększenie czynników przeciwzapalnych (G-CSF), wpływał na aktywację astrocytów i mikrogleju, a także ograniczał rozprzestrzenianie się uszkodzenia rdzenia. Najważniejsze klinicznie okazało się znaczące zmniejszenie allodynii mechanicznej – podczas gdy myszy leczone placebo wykazywały utrzymującą się allodynię, zwierzęta otrzymujące formoterol nie wykazywały zmienionej odpowiedzi na stymulację mechaniczną. Lek poprawiał również funkcje motoryczne mierzone skalą BMS, chronił przed utratą masy mięśniowej i przyspieszał powrót do masy ciała sprzed urazu. Mechanizm działania formoterolu obejmuje indukcję biogenezy mitochondrialnej, poprawę funkcji mitochondriów oraz modulację neurozapalenia przez receptory β2-adrenergiczne. Szczególnie istotne jest to, że efekt był bardziej wyraźny w przypadku allodynii mechanicznej niż hiperalgezji termicznej, co sugeruje selektywne działanie na określone szlaki nocyceptywne. Ponieważ formoterol jest już zatwierdzonym lekiem o znanym profilu bezpieczeństwa, jego potencjalne zastosowanie w leczeniu SCI mogłoby być stosunkowo szybko przetestowane w badaniach klinicznych, oferując nową opcję terapeutyczną dla pacjentów, u których obecne metody leczenia zapewniają jedynie 50% redukcji bólu i to tylko u jednej trzeciej chorych.