INFORM ASTHMA – nowe perspektywy w leczeniu astmy

Czym INFORM ASTHMA otwiera nowe perspektywy w leczeniu astmy?

Badanie INFORM ASTHMA to randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne, które ma na celu wypełnienie istotnej luki w dowodach dotyczących leczenia astmy. Od 2019 roku wytyczne Globalnej Inicjatywy dla Astmy (GINA) zalecają stosowanie kombinacji budezonidu z formoterolem (ICS/formoterol) jako preferowanej terapii doraźnej u młodzieży i dorosłych, niezależnie od stopnia ciężkości astmy. Jednak brakuje dowodów na bezpieczeństwo i skuteczność takiego podejścia u pacjentów stosujących jednocześnie codzienną terapię podtrzymującą ICS, co stanowi najczęstszą formę leczenia podtrzymującego astmy na świecie.

Protokół badania INFORM ASTHMA został opracowany zgodnie z zaleceniami SPIRIT 2013 (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials). Badanie ma charakter 26-tygodniowej, otwartej, równoległej, dwuramiennej próby klinicznej fazy IV. Głównym celem jest określenie działania przeciwzapalnego, skuteczności i bezpieczeństwa terapii doraźnej budezonid-formoterol w porównaniu z terbutaliną u dorosłych z astmą leczonych podtrzymująco kortykosteroidami wziewnymi.

Astma jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych, charakteryzującą się zmienną obturacją dróg oddechowych, która klinicznie objawia się epizodycznymi objawami. Przez dziesięciolecia astma niekontrolowana za pomocą doraźnie stosowanych krótko działających β₂-agonistów (SABA) była leczona regularnym, codziennym, podtrzymującym kortykosteroidem wziewnym (ICS). Wytyczne GINA zalecają stopniowe zwiększanie dawki ICS, z lub bez dodatkowej terapii długo działającym β₂-agonistą (LABA), w celu osiągnięcia kontroli astmy.

W 2019 roku wytyczne GINA uległy znaczącej zmianie. Zamiast schematów opartych na doraźnym SABA, zalecono kombinację ICS/formoterol jako preferowaną terapię doraźną u młodzieży i dorosłych, dla wszystkich stopni ciężkości astmy, z lub bez podtrzymującego leczenia ICS/formoterol. Jednak głównym ograniczeniem zalecenia schematów opartych na ICS/formoterol jako leku doraźnym jest brak dowodów na bezpieczeństwo i skuteczność takiej terapii u osób, którym przepisano podtrzymujące leczenie ICS. Na całym świecie podtrzymujące leczenie ICS jest najczęstszą formą terapii podtrzymującej astmy, co stanowi znaczącą lukę w bazie dowodów dla powszechnego schematu leczenia.

Jakie są kluczowe elementy projektu badania?

Badanie INFORM ASTHMA ma na celu wypełnienie tej luki poprzez przeprowadzenie pierwszego randomizowanego badania kontrolowanego porównującego terapię doraźną ICS/formoterol z terapią doraźną SABA u pacjentów, którzy przyjmują również codzienne podtrzymujące dawki ICS. Stwarza to możliwość poszerzenia dowodów na temat przebiegu czasowego i wielkości działania przeciwzapalnego ICS, gdy jest podawany poprzez stosowanie bronchodylatatora doraźnego, co jest kluczowym mechanizmem działania terapii doraźnej ICS/formoterol. Badanie będzie również analizować wpływ terapii doraźnej na frakcyjne stężenie tlenku azotu w powietrzu wydychanym (F_ENO), który jest zwalidowanym markerem zapalenia typu 2 (T2) w astmie i kluczową cechą poddającą się leczeniu w chorobach dróg oddechowych.

Do badania kwalifikują się osoby z diagnozą astmy postawioną przez lekarza, które stosują albo wyłącznie terapię doraźną, albo podtrzymujące ICS z doraźnym SABA. Muszą mieć dowody na zapalenie dróg oddechowych (F_ENO ≥25 ppb) i zgłaszać średnie użycie inhalatora doraźnego w ≥dwóch przypadkach tygodniowo w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania. Badanie będzie prowadzone w trzech ośrodkach w Nowej Zelandii zarządzanych przez Medical Research Institute of New Zealand (MRINZ).

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w równych proporcjach (1:1) do otrzymywania: interwencji – budezonid/formoterol 200/6 µg w inhalatorze suchego proszku (Symbicort Turbuhaler), jedna inhalacja w razie potrzeby w celu złagodzenia objawów astmy, lub kontroli – terbutalina 250 µg w inhalatorze suchego proszku (Bricanyl Turbuhaler), dwie inhalacje w razie potrzeby w celu złagodzenia objawów astmy. Oprócz dwóch randomizowanych terapii, wszyscy uczestnicy otrzymają podtrzymujący budezonid 200 µg w inhalatorze suchego proszku (Pulmicort Turbuhaler). Dawka podtrzymującego ICS jest określana za pomocą standardowego, automatycznego algorytmu jako część procesu rejestracji, w oparciu o schemat leczenia przed badaniem.

Inhalatory badawcze są wydawane przy każdej wizycie i zwracane przy wszystkich kolejnych wizytach. Przestrzeganie zaleceń i ekspozycja na badany lek będą określane przez liczenie pozostałych dawek w zwróconych, używanych inhalatorach. Uczestnicy otrzymają pisemny plan działania w astmie podsumowujący przydzielone im leczenie badawcze, w tym pisemne wskazówki dotyczące tego, kiedy szukać pomocy z powodu pogorszenia astmy.

Uczestnicy pozostaną pod opieką swojego zwykłego lekarza rodzinnego przez cały czas trwania badania, który zostanie poinformowany o przydzielonym leczeniu po randomizacji. W przypadku pogorszenia astmy, uczestnicy są proszeni o poszukanie pomocy medycznej, co może skutkować zmianami w ich leczeniu ostrej lub przewlekłej astmy. Jeśli taka sytuacja wystąpi, uczestnicy są instruowani, aby jak najszybciej poinformować zespół badawczy, gdzie mogą zostać zaproszeni na nieplanowaną wizytę. Ich pogorszenie astmy zostanie ocenione względem definicji badania umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia astmy, w oparciu o zalecenia konsensusu American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS).

Jak oceniamy działanie przeciwzapalne terapii?

Głównym punktem końcowym badania jest poziom F_ENO po 26 tygodniach. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują przebieg czasowy F_ENO w tygodniach 0-13 i 26, częstość zaostrzeń astmy i czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia astmy w tygodniu 26, wynik kwestionariusza ACQ-5 w tygodniu 13 i 26, FEV₁ w tygodniu 13 i 26 oraz liczbę eozynofilów we krwi obwodowej w tygodniu 26.

Badanie będzie obejmować trzy wizyty kliniczne w ciągu 26 tygodni w celu rejestracji, zbierania danych, zakończenia badania i pomocy w promowaniu ciągłego zaangażowania uczestników w badanie. Procedury badania obejmują pomiary F_ENO przy każdej planowanej wizycie badawczej zgodnie z wytycznymi ATS, przy użyciu urządzenia Vivatmo pro (Bosch, Waiblingen, Niemcy). Aby zminimalizować zmienność między urządzeniami w pomiarach F_ENO, uczestnicy będą wykonywać pomiary kontrolne F_ENO na tym samym urządzeniu przez cały czas trwania badania.

Uczestnicy otrzymają również przenośne, podręczne urządzenie Vivatmo me (Bosch, Waiblingen, Niemcy) oraz spersonalizowany kalendarz i wszystkie materiały eksploatacyjne wymagane do 12 tygodni pomiarów F_ENO w domu. Uczestnicy są instruowani, aby wykonywać codzienne pomiary przez 14 dni po randomizacji, a następnie cotygodniowe pomiary przez kolejne 10 tygodni przed wizytą 2. Będą proszeni o wykonywanie pomiarów F_ENO o tej samej porze każdego dnia, ale nie otrzymają żadnych konkretnych instrukcji dotyczących powstrzymania się od przyjmowania leków i/lub unikania spożywania określonych pokarmów/napojów przed domowymi pomiarami F_ENO. Otrzymają przypomnienia SMS-em, aby poprawić przestrzeganie harmonogramu domowych pomiarów F_ENO.

Analiza statystyczna będzie przeprowadzona zgodnie z intencją leczenia przez statystyka zamaskowanego względem przydziału leczenia. Dla głównego punktu końcowego, porównanie F_ENO w tygodniu 26 będzie przeprowadzone za pomocą ANCOVA, z wyjściowym F_ENO jako współzmienną. Dane F_ENO zostaną przekształcone logarytmicznie, a różnice będą raportowane zarówno jako różnice w logarytmie F_ENO, jak i wykładnik tego, ten ostatni jest interpretowany jako stosunek średnich geometrycznych.

F_ENO zostało wybrane jako główny punkt końcowy tego badania, ponieważ jest to powtarzalny, nieinwazyjny, zwalidowany marker zapalenia T2, co czyni go głównym kandydatem do badania działania przeciwzapalnego ICS/formoterol. Jest to również klinicznie istotne, ponieważ pacjenci z podwyższonym F_ENO mogą być nawet cztery razy bardziej narażeni na ciężkie zaostrzenie, a algorytmy leczenia, które uwzględniają F_ENO jako część oceny astmy, zmniejszają ryzyko zaostrzenia o około 30%.

American Thoracic Society zaleca, aby redukcja F_ENO o co najmniej 20% po interwencji była klinicznie znacząca, lub redukcja o >10 ppb dla pomiarów F_ENO <50 ppb. 20% redukcję można wyrazić jako geometryczny średni stosunek F_ENO wynoszący 0,8. W badaniach MRINZ w podobnych populacjach astmy, odchylenie standardowe (SD) zmiany logarytmu poziomów F_ENO od wartości wyjściowej wynosiło około 0,6. Aby wykryć różnicę w logarytmicznym F_ENO wynoszącą 0,30 (równoważną geometrycznemu średniemu stosunkowi 0,74) z 90% mocą, potrzebnych jest 172 uczestników. Uwzględniając 5% wskaźnik rezygnacji, daje to 90 uczestników na ramię (180 łącznie). Jeśli geometryczna średnia F_ENO na początku badania wynosi 40 ppb, docelowa geometryczna średnia F_ENO w grupie leczonej wynosiłaby 30 ppb, aby wykryć tę różnicę.

Jak rekrutować i przydzielać uczestników do badania?

Aby osiągnąć rekrutację uczestników, wykorzystana zostanie baza danych wolontariuszy MRINZ, reklamy w mediach społecznościowych i skierowania od lekarzy rodzinnych.

Randomizacja będzie stratyfikowana zgodnie z wyjściową dawką podtrzymującego leczenia ICS każdego uczestnika i jeśli zgłaszają ciężkie zaostrzenie astmy w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Zostanie to przeprowadzone przy użyciu sekwencji generowanej komputerowo, stworzonej przez statystyka badania, niezależnego od badaczy prowadzących rekrutację. System elektronicznego formularza raportu przypadku (eCRF) ukryje przydziały i udostępni wynik randomizacji uczestnika w momencie randomizacji. Personel badawczy nie będzie miał dostępu do harmonogramu randomizacji.

Jest to badanie otwarte, w którym zarówno badacze, jak i uczestnicy będą świadomi przydziału leczenia badawczego.

Czy nowe podejście zmieni praktykę kliniczną w leczeniu astmy?

Badanie to ma istotne znaczenie z kilku powodów. Po pierwsze, ICS jest bardziej szeroko dostępny i kosztuje mniej niż kombinacja ICS/LABA, co jest szczególnie ważne dla krajów o niskich i średnich dochodach. Dlatego dostarczenie dowodów na schemat, który mógłby zmniejszyć całkowitą liczbę wymaganych inhalatorów ICS/LABA, jest ważne. ICS bez kombinacji z inhalatorem LABA jest stosowany przez 12,6% do 51,9% pacjentów z astmą na całym świecie, co stanowi drugi najczęściej stosowany lek wziewny w astmie po SABA.

Po drugie, pacjenci mogą mieć reakcje na określone leki wziewne i/lub ich substancje pomocnicze, więc potrzeba różnych leków i klas leków będzie nadal istnieć. Wreszcie, preferencje pacjenta są niezbędne do osiągnięcia optymalnej, spersonalizowanej opieki, a niektórzy pacjenci mogą preferować osobne inhalatory podtrzymujące i doraźne. Ponieważ stosowanie podtrzymującego ICS będzie kontynuowane, istotne jest dostarczenie dowodów na optymalny inhalator doraźny, który towarzyszy tej terapii.

“Jeśli reliever ICS/formoterol jest bardziej skuteczny niż reliever SABA, gdy jest przyjmowany z podtrzymującą terapią ICS, jak wykazano zarówno z, jak i bez podtrzymującego leczenia ICS/formoterol, to może przyczynić się do zmniejszenia zachorowalności związanej z astmą” – piszą autorzy badania.

Ważną zaletą tego badania jest włączenie uczestników stosujących różne dawki ICS na początku badania, co skutkuje przydzieleniem różnych dawek jako leczenia podtrzymującego w badaniu. Pozwoli to zbadać, czy istnieje różna skuteczność terapii doraźnej w zakresie różnych dziennych dawek podtrzymującego ICS i zwiększy możliwość uogólnienia wyników badania na rzeczywiste stosowanie ICS.

Jakie dodatkowe aspekty leczenia astmy są analizowane?

Badanie dostarczy również nowego wglądu w początek, przebieg czasowy i wielkość zmian w F_ENO przy terapii doraźnej ICS/formoterol. Do tej pory cztery badania RCT raportowały wpływ na F_ENO przy stosowaniu ICS/formoterol jako leku doraźnego, ale ich interpretacja jest ograniczona przez rzadkie pomiary i różne porównawcze terapie podtrzymujące, a także przez małą liczbę uczestników w badaniach o krótkiej trwałości. Co więcej, szybkość działania przeciwzapalnego podtrzymującego ICS jest znana, ale nie została opisana dla terapii doraźnej ICS/formoterol.

Badanie będzie również raportować inne ważne kliniczne wyniki w astmie, zgodnie z zaleceniami konsensusu ATS/ERS. Obejmują one umiarkowane i ciężkie zaostrzenia astmy, wpływ na FEV₁ i kontrolę objawów ocenianą za pomocą ACQ-5. Zostanie również raportowana łączna ekspozycja na kortykosteroidy, która obejmuje zarówno ekspozycję na ICS, jak i systemowe kortykosteroidy w leczeniu astmy.

Nie jest możliwe przeprowadzenie zaślepionego badania z kilku powodów. Po pierwsze, dostępne w handlu Turbuhalery można łatwo zidentyfikować po różnych kolorach podstaw. Po drugie, uczestnicy, którzy są randomizowani do różnych ramion, otrzymują różne instrukcje dotyczące liczby inhalacji inhalatora doraźnego na jedno użycie: ramię kontrolne jest instruowane, aby przyjmować dwie inhalacje terbutaliny 250 µg, a ramię leczenia jest instruowane, aby przyjmować jedną inhalację budezonidu/formoterolu 200/6 µg. Ponadto, nie jest możliwe zaślepienie uczestników na ich odpowiednie domowe odczyty F_ENO, ponieważ urządzenia Vivatmo me wyświetlają wartość F_ENO natychmiast po pomiarze.

Czy badanie spełnia standardy naukowe i etyczne?

Badanie INFORM ASTHMA otrzymało finansowanie i dostawę leków badawczych od AstraZeneca poprzez ich ścieżkę badań sponsorowanych zewnętrznie (referencja ESR-23-22270). Badanie jest sponsorowane przez Medical Research Institute of New Zealand (MRINZ), który zaprojektował badanie, napisał protokół i jest odpowiedzialny za wszystkie działania związane z badaniem, w tym zbieranie, zarządzanie i analizę danych badawczych, ich interpretację i decyzję o przedłożeniu raportów do publikacji. AstraZeneca nie miała roli w projektowaniu badania ani w pisaniu protokołu badania. Nie będzie miała roli w zbieraniu, zarządzaniu lub analizie danych badawczych i nie będzie miała roli w decyzji o przedłożeniu manuskryptów badawczych do publikacji.

Badanie zostało zarejestrowane w Australian New Zealand Clinical Trials Registry pod numerem ACTRN12622001304729. Uzyskano zgodę etyczną od New Zealand North A Health and Disability Ethics Committee (referencja: 2022 FULL 13331).

Podsumowując, to RCT będzie pierwszym badaniem oceniającym efekt przeciwzapalny, skuteczność i bezpieczeństwo terapii doraźnej ICS/formoterol w porównaniu z terapią doraźną SABA u dorosłych pacjentów z astmą, którzy przyjmują podtrzymujące ICS, dostarczając istotnych dowodów dla fundamentalnej luki w dowodach na temat terapii doraźnej ICS/formoterol. Wyniki te mogą mieć istotny wpływ na przyszłe zalecenia dotyczące leczenia astmy i poprawę wyników klinicznych u pacjentów.

Podsumowanie

Badanie INFORM ASTHMA to 26-tygodniowe randomizowane badanie kliniczne porównujące skuteczność terapii doraźnej budezonid-formoterol z terbutaliną u dorosłych z astmą stosujących podtrzymujące kortykosteroidy wziewne. Jest to pierwsze tego typu badanie, które ma na celu wypełnienie luki w dowodach dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności takiego podejścia terapeutycznego. Głównym punktem końcowym jest poziom FENO po 26 tygodniach, będący markerem zapalenia typu 2 w astmie. Badanie obejmuje 180 uczestników w trzech ośrodkach w Nowej Zelandii. Pacjenci są randomizowani do dwóch grup: otrzymujących budezonid/formoterol lub terbutalinę jako lek doraźny, przy jednoczesnym stosowaniu podtrzymującego budezonidu. Wyniki tego badania mogą mieć istotny wpływ na przyszłe zalecenia dotyczące leczenia astmy, szczególnie w kontekście optymalizacji terapii doraźnej u pacjentów stosujących podtrzymujące ICS.