Czym jest POChP i jak ją diagnozować?
Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) to heterogenne schorzenie charakteryzujące się przewlekłymi objawami oddechowymi, takimi jak duszność, kaszel, produkcja plwociny oraz zaostrzenia, wynikającymi z nieprawidłowości w obrębie dróg oddechowych i/lub pęcherzyków płucnych, prowadzącymi do trwałego, często postępującego ograniczenia przepływu powietrza. Głównym czynnikiem środowiskowym prowadzącym do rozwoju POChP jest palenie tytoniu oraz wdychanie toksycznych cząstek i gazów pochodzących z zanieczyszczeń powietrza, choć inne czynniki środowiskowe i osobnicze również mogą mieć znaczenie.
Diagnoza POChP powinna być rozważona u każdego pacjenta z dusznością, przewlekłym kaszlem lub produkcją plwociny, historią nawracających infekcji dolnych dróg oddechowych oraz narażeniem na czynniki ryzyka. Kluczowym elementem potwierdzającym rozpoznanie jest badanie spirometryczne wykazujące stosunek FEV1/FVC poniżej 0,7 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela.
Czy kombinacja LABA i LAMA zmienia leczenie POChP?
W leczeniu POChP istotną rolę odgrywa łączenie leków rozszerzających oskrzela o różnych mechanizmach działania, co może zwiększyć stopień bronchodylatacji przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka działań niepożądanych w porównaniu z zwiększaniem dawki pojedynczego leku. Preparaty złożone o stałej dawce zapewniają skuteczniejsze rozszerzenie oskrzeli w porównaniu z monoterapią, oferując jednocześnie wygodę i prostotę stosowania.
Badania kliniczne wskazują na większą poprawę funkcji płuc przy stosowaniu terapii skojarzonej długo działającym β-agonistą i długo działającym antagonistą receptorów muskarynowych (LABA/LAMA) w porównaniu ze zwiększaniem dawki pojedynczego leku rozszerzającego oskrzela u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej POChP.
Tiotropium (TRP) jest lekiem działającym jako długo działający antagonista receptorów muskarynowych, zapewniający trwały efekt rozszerzenia oskrzeli utrzymujący się przez 24 godziny. Zgodnie z wytycznymi Światowej Inicjatywy Zwalczania Przewlekłej Obturacyjnej Choroby Płuc (GOLD), interwencje farmakologiczne w POChP koncentrują się głównie na terapii rozszerzającej oskrzela, która obejmuje leki antycholinergiczne i β2-agonisty. W zależności od nasilenia objawów i częstości zaostrzeń, pacjenci z łagodną do bardzo ciężkiej POChP mogą otrzymywać monoterapię lub terapię dwoma lekami rozszerzającymi oskrzela, która może obejmować kombinację β2-agonisty i leku przeciwmuskarynowego, jako leczenie podtrzymujące.
Indakaterol (IND) to innowacyjny lek wziewny opracowany jako ultra-długo działający β2-agonista (ultra-LABA). Naukowcy wykorzystali koncepcję lipofilności do projektowania i optymalizacji profili początku i czasu działania IND oraz innych podobnych β2-agonistów. Przeprowadzili badania na fragmentach tchawicy świnki morskiej, aby ocenić skuteczność leków w rozluźnianiu dróg oddechowych, uwzględniając lipofilność, siłę działania i skuteczność wewnętrzną.
Ponadto przeprowadzono badania przedkliniczne in vitro i in vivo w celu zbadania skuteczności IND. Wykazały one, że ma on wyjątkowy szybki początek działania i długotrwały efekt rozszerzenia oskrzeli, który utrzymuje się przez 24 godziny.
IND (długo działający β2-agonista) i glikopironium (GLY, długo działający antagonista receptorów muskarynowych) w dawce 110/50 μg, jako kombinacja o stałej dawce stosowana raz dziennie, są zatwierdzone do leczenia podtrzymującego pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej POChP.
Seria badań klinicznych określanych jako GLycopyrronium bromide in COPD airWays (GLOW) 1-5 ustaliła skuteczność GLY w poprawie funkcji płuc i zmniejszeniu szans na zaostrzenia POChP. Wykazano, że GLY jest skuteczny w poprawie duszności, stanu zdrowia, zmniejszeniu potrzeby stosowania leków ratunkowych oraz poprawie tolerancji wysiłku w porównaniu z placebo (GLOW 1, 2 i 3).
Badanie GLOW2 wykazało, że GLY ma szybszy początek działania i lepszy profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego niż TRP.
Badania wykazały, że formoterol (FOR) 12 μg stosowany dwa razy dziennie jest skuteczny w poprawie funkcji płuc, kontrolowaniu objawów POChP i zmniejszeniu potrzeby stosowania leków ratunkowych, a także jest dobrze tolerowany w leczeniu POChP. FOR jest silnym i selektywnym długo działającym β2-agonistą, z początkiem działania szybszym niż salmeterol i porównywalnym do krótko działających agonistów receptora β2-adrenergicznego.
Profile kliniczne GLY i FOR są dobrze ustalone, a leki te są zatwierdzone do stosowania jako terapia podtrzymująca u pacjentów z POChP.
Podwójna terapia o stałej dawce zawierająca GLY/FOR 18/9,6 μg podawana przez pojedynczy ciśnieniowy inhalator z odmierzoną dawką wykazała skuteczność w długoterminowym leczeniu podtrzymującym obturacji dróg oddechowych u pacjentów z POChP w serii badań PINNACLE.
Jak przebiegało badanie porównawcze terapii?
Celem prezentowanego badania było porównanie skuteczności stałej dawki kombinacji indakaterolu i glikopironium (IND/GLY) z kombinacją tiotropium i formoterolu (TRP/FOR) w zakresie poprawy funkcji płuc u pacjentów z POChP.
Przeprowadzono prospektywne, obserwacyjne badanie porównawcze na grupie 100 pacjentów z łagodną do umiarkowanej POChP (FEV1 >50%), którzy zgłosili się do poradni chorób układu oddechowego w Jawaharlal Nehru Medical College and Hospital. Badanie trwało 24 miesiące, od listopada 2020 do listopada 2022 roku. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: Grupa 1 otrzymywała stałą dawkę kombinacji IND/GLY (110/50 μg) raz dziennie, natomiast Grupa 2 otrzymywała stałą dawkę kombinacji TRP/FOR (9/12 μg) dwa razy dziennie.
Z badania wykluczono pacjentów z istniejącymi wcześniej schorzeniami, które mogą ulec zaostrzeniu przez leki antycholinergiczne (jak jaskra z wąskim kątem przesączania, objawowy przerost gruczołu krokowego lub niedrożność szyi pęcherza moczowego), historią astmy (wskazaną m.in. przez liczbę eozynofilów we krwi >600/mm³ podczas badania przesiewowego lub początek objawów przed 40 rokiem życia), chorobami sercowo-naczyniowymi (takimi jak niestabilna choroba niedokrwienna serca, niewydolność lewej komory, historia zawału mięśnia sercowego lub arytmia) oraz pacjentów, którzy nie wyrazili zgody na udział w badaniu.
Pacjenci z POChP z wyjściowym FEV1 >50% zostali wybrani, a od każdego pacjenta uzyskano świadomą zgodę przed włączeniem do badania. Zebrano dokładny wywiad dotyczący początku, czasu trwania objawów, czynników ryzyka i innych towarzyszących chorób współistniejących. Przeprowadzono szczegółowe badanie ogólne i układowe oraz zarejestrowano istotne parametry kliniczne.
W momencie włączenia do badania wykonano rutynowe badania, które obejmowały analizę gazów we krwi tętniczej (pH, pCO2, pO2, HCO3 i mleczany), pełną morfologię krwi, badanie czynności nerek, badanie czynności wątroby, elektrolity w surowicy, bezwzględną liczbę eozynofilów oraz zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej, wraz z dodatkowymi badaniami zgodnie z potrzebami klinicznymi.
Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch sekwencji. Pacjenci z Sekwencji 1 otrzymywali kombinację o stałej dawce w postaci suchego proszku do inhalacji (DPI) IND/GLY (110/50 μg) raz dziennie, a pacjenci z Sekwencji 2 otrzymywali kombinację o stałej dawce DPI TRP/FOR (9/12 μg) dwa razy dziennie.
Dla każdej grupy zarejestrowano wyjściowy test czynności płuc wraz z parametrami klinicznymi, biochemicznymi i hematologicznymi. Wszystkim pacjentom wyjaśniono prawidłową technikę inhalacji przed przyjęciem leków. Wykonano pomiary wagi i wzrostu, a każdy pacjent przeszedł wyjściowy test czynności płuc przy użyciu spirometru dostępnego w poradni.
Pacjenci z każdej grupy byli wzywani w dniach 28, 56 i 84 z ich odpowiednimi DPI i proszeni o inhalację leku pod nadzorem lekarza w samej poradni (pierwsza wizyta oznaczona jako dzień 0). Pacjenci z każdej grupy wykonywali test czynności płuc 1 godzinę po inhalacji w dniach 28, 56 i 84.
Wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO) i jakość życia oceniano za pomocą kwestionariusza CAT (COPD Assessment Test) w 84. dniu badania.
“Nasze badanie pokazuje, że uzupełniające się mechanizmy działania LABA i LAMA znacząco poprawiają bronchodylatację w porównaniu z ich odpowiednimi monokomponentami” – piszą autorzy badania.
Kluczowe informacje o POChP i jej leczeniu:
- POChP charakteryzuje się przewlekłymi objawami oddechowymi (duszność, kaszel, produkcja plwociny) oraz zaostrzeniami
- Głównym czynnikiem ryzyka jest palenie tytoniu i zanieczyszczenia powietrza
- Diagnoza wymaga badania spirometrycznego (FEV1/FVC < 0,7)
- Terapia skojarzona LABA/LAMA jest skuteczniejsza niż monoterapia w rozszerzaniu oskrzeli
- Kombinacja IND/GLY (raz dziennie) wykazuje lepszą skuteczność niż TRP/FOR (dwa razy dziennie)
Czy wyniki badania zmieniają praktykę kliniczną?
Spośród 100 zrekrutowanych pacjentów, 91 ukończyło badanie, z czego 44 pacjentów przydzielono do Grupy 1 (IND/GLY), a 47 do Grupy 2 (TRP/FOR). Ekspozycja na badane leki była podobna w obu grupach (około 84 dni), a przestrzeganie zaleceń terapeutycznych wynosiło prawie 100% w obu grupach.
Większość pacjentów stanowili mężczyźni (81,3%), a średni wiek w obu grupach wynosił około 57 lat. Średnia ekspozycja na dym tytoniowy w paczkolatach wynosiła 10,78 ± 5,21 w Grupie 1 i 11,03 ± 4,33 w Grupie 2, bez istotnej różnicy między grupami (p = 0,392).
Odsetek pacjentów z zaostrzeniami w poprzednich latach był znacząco niższy w Grupie 1 (IND/GLY) niż w Grupie 2 (TRP/FOR) (0 zaostrzeń: 81,8% vs. 51,1%, 1 zaostrzenie: 15,9% vs. 27,6%, ≥2 zaostrzenia: 2,3% vs. 21,3%) (p = 0,003), co jest statystycznie istotne.
Średnie wartości wyjściowe FEV1 były porównywalne między Grupą 1 (IND/GLY) i Grupą 2 (TRP/FOR): 1,40 ± 0,24 vs. 1,37 ± 0,24, bez istotnej różnicy statystycznej (p = 0,584). W 28. dniu badania średnie wartości FEV1 wynosiły odpowiednio 1,42 ± 0,24 vs. 1,38 ± 0,25, również bez istotnej różnicy statystycznej (p = 0,46).
Istotną różnicę zaobserwowano w 56. dniu badania, gdzie średnie wartości FEV1 wynosiły 1,53 ± 0,246 dla Grupy 1 i 1,40 ± 0,266 dla Grupy 2 (p = 0,011). Podobnie w 84. dniu badania, 1 godzinę po przyjęciu leku, średnie wartości FEV1 wynosiły 1,60 ± 0,26 dla Grupy 1 i 1,45 ± 0,28 dla Grupy 2 (p = 0,0143).
Zmiana FEV1 od wartości wyjściowej w 84. dniu wynosiła 200 ml (p < 0,001) dla Grupy 1 i 80 ml dla Grupy 2 (p < 0,001). Czy te wyniki mogą wpłynąć na zmianę podejścia do leczenia pacjentów z łagodną do umiarkowanej POChP?
Rozkład wyników CAT był porównywalny między Grupą 1 (IND/GLY) i Grupą 2 (TRP/FOR) (<10: 56,8% vs. 42,6% i >10: 43,2% vs. 57,4%) (p = 0,17). Jednak średnia wartość wyniku CAT w Grupie 1 wynosiła 11 ± 16,9, a w Grupie 2 11,75 ± 9,32, co było istotnie niższe (p = 0,0005).
Skumulowana częstość występowania zdarzeń niepożądanych była niższa w grupie IND/GLY niż w grupie TRP/FOR (19,4% vs. 25,5%). Nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych prowadzących do niepełnosprawności fizycznej lub śmierci w żadnej z grup. Proporcja zdarzeń niepożądanych była porównywalna między Grupą 1 (IND/GLY) i Grupą 2 (TRP/FOR) (zaostrzenie POChP: 4,5% vs. 6,4%, zapalenie nosogardła: 2,3% vs. 4,2%, nadciśnienie: 0% vs. 0%, objawy grypopodobne: 2,3% vs. 2,1%, kołatanie serca: 0% vs. 0%, ból głowy: 2,3% vs. 2,1%, drżenia: 4,5% vs. 6,4%, suchość w ustach: 4,5% vs. 2,1%, niepełnosprawność fizyczna: 0% vs. 0%, zgon: 0% vs. 0%).
“Stosowanie IND/GLY raz dziennie zapewniło zwiększone korzyści bez zwiększenia ryzyka klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych w porównaniu z FOR/TRP stosowanym dwa razy dziennie” – podkreślają autorzy badania.
W badaniu zaobserwowano przewagę mężczyzn (81,3%) nad kobietami (18,7%). Można to wyjaśnić faktem, że mężczyźni mają bardziej nasilony nawyk palenia i są bardziej narażeni na środowisko zewnętrzne niż kobiety. Wyniki są zgodne z obserwacjami Waseem SM i wsp. z 2012 roku.
Większość pacjentów z POChP była w grupie wiekowej 50-70 lat. Średnia ± SD wieku (w latach) w Grupie 1 wynosiła 56,84 ± 8,04, a w Grupie 2 57,97 ± 6,97, bez istotnej różnicy między nimi (p = 0,47). Można to wyjaśnić faktem, że POChP ma najwyższą częstość występowania po piątej lub szóstej dekadzie życia. Wraz z wiekiem fizjologiczny spadek funkcji płuc jest spotęgowany przez skumulowane uszkodzenia spowodowane paleniem i innymi chorobami współistniejącymi.
Paczkolata, będące iloczynem liczby papierosów dziennie w przeliczeniu na paczki (jedna miara intensywności) i czasu trwania (lata palenia), są wskaźnikiem skumulowanego obciążenia paleniem. W badaniu większość pacjentów miała ekspozycję 6-10,9 paczkolat, tj. 39,0%.
Najważniejsze wyniki badania porównawczego:
- Grupa IND/GLY osiągnęła znacząco wyższe wartości FEV1 w 56. i 84. dniu badania
- Mniejsza liczba zaostrzeń w grupie IND/GLY (18,5%) vs TRP/FOR (34,1%)
- Niższa częstość działań niepożądanych w grupie IND/GLY (19,4%) vs TRP/FOR (25,5%)
- Wyższy poziom zadowolenia pacjentów z terapii IND/GLY
- Wygodniejsze dawkowanie: raz dziennie vs dwa razy dziennie
Jakie wnioski płyną z badania?
Badanie wykazało, że terapia kombinowana IND/GLY stosowana raz dziennie zapewnia istotnie wyższe wartości FEV1 1 godzinę po inhalacji w porównaniu z TRP/FOR. Różnice te były statystycznie istotne w 56. i 84. dniu badania. Grupa IND/GLY wykazała również mniejszą liczbę zaostrzeń w poprzednim roku (łącznie 8; 18,5% vs. łącznie 23; 34,1%) w porównaniu z grupą TRP/FOR.
Większy odsetek pacjentów deklarował zadowolenie z terapii IND/GLY w porównaniu z TRP/FOR, co oceniano na podstawie wyników CAT. Badanie podkreśla, że poza poprawą FEV1, istotne wyniki zgłaszane przez pacjentów oraz funkcja płuc uległy poprawie przy stosowaniu długo działającej kombinacji IND/GLY w porównaniu z TRP/FOR.
Ograniczenia badania obejmują małą wielkość próby oraz fakt, że badanie przeprowadzono wyłącznie w jednym szpitalu trzeciego stopnia referencyjności, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na szerszą populację. Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tych wyników w codziennej praktyce klinicznej?
Badanie to dostarcza ważnych informacji dla klinicystów, sugerując, że stała dawka kombinacji IND/GLY stosowana raz dziennie może być skuteczniejszą opcją terapeutyczną dla pacjentów z łagodną do umiarkowanej POChP w porównaniu z kombinacją TRP/FOR stosowaną dwa razy dziennie, oferując poprawę funkcji płuc, zmniejszenie częstości zaostrzeń oraz lepszą jakość życia przy podobnym profilu bezpieczeństwa.
Podsumowując, uzupełniające się mechanizmy działania LABA i LAMA znacząco poprawiają bronchodylatację w porównaniu z ich odpowiednimi monokomponentami. Stosowanie IND/GLY raz dziennie zapewniło zwiększone korzyści bez zwiększenia ryzyka klinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych w porównaniu z FOR/TRP stosowanym dwa razy dziennie.
91 z 100 zrandomizowanych pacjentów ukończyło badanie i wykazało znacząco wyższe wartości FEV1 1 godzinę po inhalacji przy leczeniu IND/GLY niż TRP/FOR ([ΔFEV1 = 0,04 L;) p = 0,46 (dzień 28.); ΔFEV1 = 0,13 L; p = 0,01 (dzień 56.); i ΔFEV1 = 0,15 L; p = 0,014 (dzień 84.)].
Jednakże zarówno kombinacja indakaterolu/GLY, jak i FOR/TRP wykazały znaczącą poprawę FEV1 w stosunku do wartości wyjściowych podczas wizyt kontrolnych.
Grupa IND/GLY wykazała mniejszą liczbę zaostrzeń w poprzednim roku (łącznie 8; 18,5% vs. łącznie 23; 34,1%) w porównaniu z grupą TRP/FOR.
Wyższy odsetek pacjentów stwierdził, że byli zadowoleni z IND/GLY w porównaniu z TRP/FOR, gdy oceniano ich na podstawie wyników CAT.
Badanie to podkreśla, że poza FEV1, ważne wyniki zgłaszane przez pacjentów, a także funkcja płuc uległy poprawie przy stosowaniu długo działającej kombinacji IND/GLY w porównaniu z TRP/FOR.
Podsumowanie
Przeprowadzone 24-miesięczne badanie porównawcze wykazało wyższą skuteczność terapeutyczną kombinacji indakaterolu i glikopironium (IND/GLY) w stosunku do połączenia tiotropium i formoterolu (TRP/FOR) u pacjentów z POChP. W badaniu wzięło udział 91 pacjentów, głównie mężczyzn (81,3%), w średnim wieku około 57 lat. Grupa przyjmująca IND/GLY raz dziennie osiągnęła znacząco lepsze wyniki w zakresie wartości FEV1, szczególnie w 56. i 84. dniu badania, w porównaniu z grupą otrzymującą TRP/FOR dwa razy dziennie. Pacjenci stosujący IND/GLY doświadczyli mniejszej liczby zaostrzeń choroby (18,5% vs 34,1%) oraz wykazywali wyższy poziom zadowolenia z terapii, co potwierdzono wynikami testu CAT. Profil bezpieczeństwa obu terapii był porównywalny, z nieco niższą częstością występowania działań niepożądanych w grupie IND/GLY (19,4% vs 25,5%). Badanie sugeruje, że terapia IND/GLY może być skuteczniejszą opcją w leczeniu POChP, oferując lepszą kontrolę choroby przy wygodniejszym schemacie dawkowania.
