Skuteczność potrójnej terapii w POChP – wyniki badania MASCOT

Jak przebiegał projekt badania i jakie były kryteria włączenia?

Badanie MASCOT przeprowadzone zostało jako wieloośrodkowe, nieinterwencyjne, prospektywne badanie obejmujące 4 tygodnie obserwacji pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Badanie realizowano w czterech ośrodkach referencyjnych dla POChP w Grecji w okresie od maja 2022 do lipca 2023 roku. Głównym celem badania była ocena wczesnej skuteczności extrafine fixed triple therapy zawierającej dipropionian beklometazonu, fumaran formoterolu i glikopironium (BDP/FF/G) w odniesieniu do parametrów oceniających dysfunkcję małych dróg oddechowych u pacjentów z POChP po bezpośredniej zmianie leczenia z terapii podwójnej LABA/LAMA.

Do badania włączono 93 pacjentów z POChP, w wieku ≥40 lat, ze stosunkiem natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV₁) do natężonej pojemności życiowej (FVC) poniżej 0,70, wartością FEV₁ <80% wartości należnej oraz natężonym przepływem wydechowym na poziomie 25-75% FVC (FEF25-75%) <60%. Pacjenci musieli mieć w wywiadzie co najmniej jedno zaostrzenie w poprzednim roku podczas stosowania LABA/LAMA w postaci suchego proszku do inhalacji (DPI). Wszyscy pacjenci byli objawowi, co definiowano jako wynik w teście oceny POChP (CAT) ≥10, mieli liczbę eozynofilów we krwi ≥100 komórek/μL i byli w stanie nauczyć się poprawnie używać inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem (pMDI), z lub bez przystawki (spejsera). Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały: umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową, astmę lub inne choroby układu oddechowego, tlenoterapię domową, ciążę/laktację oraz nadwrażliwość lub przeciwwskazania do któregokolwiek ze składników badanego leku.

Większość badanej populacji stanowili mężczyźni (81,7%), ze średnią wieku 68,5 lat. Aż 77,4% pacjentów to aktualni palacze, a średnia liczba paczkolat wynosiła 57,2. Średnia wartość FEV₁ w badanej grupie wynosiła 1,53 L (53,4% wartości należnej), a średnia liczba zaostrzeń w poprzednim roku to 1,52 umiarkowanych i 0,41 ciężkich zaostrzeń. Warto podkreślić, że 80,1% pacjentów doświadczyło co najmniej jednego umiarkowanego zaostrzenia, a 40,1% co najmniej jednego ciężkiego zaostrzenia w poprzednim roku.

Jak oceniono skuteczność potrójnej terapii i funkcję płuc?

Ocena funkcji płuc i dysfunkcji małych dróg oddechowych przeprowadzona została przy użyciu techniki wymuszonej oscylometrii (FOT, Resmon PRO Full V3), mierzącej opór obwodowy (R5-19), częstotliwość rezonansową (Fres), pole reaktancji (AX) i reaktancję (X5). Dodatkowo wykonano prostą spirometrię, obejmującą przepływy środkowo-wydechowe przy 75%, 50% i 25% FVC (MEF75%, MEF50% i MEF25%) oraz FEF25-75%. Pomiary statycznych objętości płuc wykonano za pomocą pletyzmografii, obejmującej całkowitą pojemność płuc (TLC), objętość zalegającą (RV) i czynnościową pojemność zalegającą (FRC). U podgrupy pacjentów (n = 22) oceniono również niejednorodność wentylacji za pomocą pojedynczego oddechu i wielokrotnego wymywania azotu, w tym parametry N2 Delta i wskaźnik oczyszczania płuc (LCI). Stan zdrowia pacjentów oceniano za pomocą kwestionariuszy CAT i SGRQ.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była poprawa funkcji małych dróg oddechowych po 4 tygodniach od zmiany leczenia, oceniana na podstawie parametru R5-19 (różnica między oporem na 5Hz i 19Hz). Ten punkt końcowy został osiągnięty, gdyż parametr R5-19 uległ znaczącej poprawie między wizytą początkową (V1) a wizytą kontrolną (V2), ze średnią zmianą (95% CI) wynoszącą −0,49 (−0,66 do −0,33) cmH₂O/L/s (p < 0,0001).

Istotne poprawy zaobserwowano również w innych parametrach oscylometrii, w tym AX (pole reaktancji) o −7,58 cmH₂O/L (p < 0,0001) i X5 (reaktancja) o −0,99 cmH₂O/L/s (p < 0,0001). Ponadto odnotowano statystycznie istotne zmiany w parametrach spirometrycznych po 4 tygodniach w porównaniu do wartości wyjściowych, w tym średnią poprawę FEF25-75% o 3,43% wartości należnej (p = 0,0005), średnią poprawę FEV₁ o 0,14 L (p < 0,0001) oraz średnią poprawę FVC o 0,19 L (p < 0,0001). Zaobserwowano również poprawę statycznych objętości płuc, w tym średnią poprawę stosunku RV/TLC% (objętość zalegająca/całkowita pojemność płuc) o −6,1% (p < 0,0001). Parametry niejednorodności wentylacji oceniane za pomocą wielokrotnego wymywania azotu (N2 Delta i LCI) nie wykazały istotnej zmiany między wizytami w małej podgrupie pacjentów (n = 22).

Zarówno wyniki CAT, jak i SGRQ uległy znaczącej poprawie po leczeniu BDP/FF/G, odpowiednio o −4,09 (−5,09 do −3,08) punktów (p < 0,0001) i −8,75 (−11,58 do −5,93) punktów (p < 0,0001). Na wizycie V2, 78% pacjentów osiągnęło minimalną klinicznie istotną różnicę (MCID) wynoszącą 2 punkty dla CAT, podczas gdy 42% pacjentów osiągnęło MCID wynoszące 4 punkty dla SGRQ.

Jakie są implikacje wyników dla praktyki klinicznej?

Badanie MASCOT jest pierwszym badaniem w warunkach rzeczywistych, które wykorzystuje wiele modalności do oceny skuteczności extrafine fixed triple therapy w dysfunkcji małych dróg oddechowych. Dysfunkcja małych dróg oddechowych występuje powszechnie u ponad trzech czwartych pacjentów z POChP, a jej częstość wzrasta wraz z nasileniem choroby. Jest ona związana ze spadkiem FEV₁, zwiększoną hiperinflacją i gorszym stanem zdrowia. Formulacje extrafine wykazały zadowalający dostęp do małych dróg oddechowych w porównaniu z formulacjami DPI. Obwodowa depozycja płucna formulacji extrafine BDP/FF/G w badaniu in-silico z wykorzystaniem funkcjonalnego obrazowania układu oddechowego wykazała przewagę w porównaniu z flutykazonem furoatem/wilanterolem/umeklidynium u pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej POChP, przy czym obwodowa depozycja ICS była około trzykrotnie większa niż w przypadku cząstek non-extrafine.

Wyniki badania wskazują, że zmiana na potrójną terapię extrafine przynosi znaczącą poprawę funkcji małych dróg oddechowych już po 4 tygodniach, co przekłada się na istotną klinicznie poprawę FEV₁ oraz złagodzenie objawów i poprawę jakości życia pacjentów. Jako marker oporu małych dróg oddechowych, R5-19 wykazał dużą czułość w ocenie wpływu potrójnej terapii extrafine na dysfunkcję małych dróg oddechowych, a zmiana R5-19 była związana ze zmianą FEF25-75% jako “złotego standardu” oceny dysfunkcji małych dróg oddechowych za pomocą spirometrii, a także z AX, innym miernikiem dysfunkcji małych dróg oddechowych.

W badaniu MASCOT wykazano, że potrójna terapia extrafine znacząco poprawiła R5-19 w ciągu jednego miesiąca, a R5-19 wykazał dobrą korelację z poprawą objawową ocenianą za pomocą CAT, zgodną z FEV₁ i lepszą niż wskaźniki FEF25-75% i RV/TLC%. Ponadto R5-19 był jedynym parametrem dysfunkcji małych dróg oddechowych skorelowanym z SGRQ. Związek poprawy dysfunkcji małych dróg oddechowych i ogólnie parametrów czynności płuc ze stanem zdrowia pacjentów, który wykazano po 4 tygodniach leczenia w badaniu MASCOT, dodatkowo potwierdza rolę małych dróg oddechowych w jakości życia pacjentów oraz buduje bazę dowodów, że poprawa czynności płuc pacjentów, w tym dysfunkcji małych dróg oddechowych, już po 4 tygodniach może mieć znaczący mierzalny wpływ na ich życie.

Badanie MASCOT potwierdza w warunkach rzeczywistych wyniki randomizowanego badania TRIBUTE, które wykazało większą poprawę FEV₁ w stosunku do wartości wyjściowej przy stosowaniu BDP/FF/G niż przy stosowaniu indakaterolu/glikopironium w tygodniach 12 i 40, z poprawą wyniku całkowitego SGRQ u pacjentów z zaostrzeniami POChP. Chociaż MASCOT było badaniem otwartym oceniającym zmianę z LABA/LAMA, wykazało ono poprawę FEV₁ o 140 ml, ze średnią poprawą wyników CAT i SGRQ odpowiednio o −4,08 i −8,75 punktów po 4 tygodniach, co jest bardziej wyraźne niż w badaniach randomizowanych.

Wyniki badania MASCOT są zgodne z niedawno opublikowanymi danymi z rzeczywistej praktyki klinicznej dotyczącymi potrójnej terapii extrafine. Badanie TRITRIAL wykazało znaczące zmniejszenie całkowitego wyniku CAT oraz poprawę jakości życia, jakości snu i przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia po sześciu i dwunastu miesiącach u pacjentów otrzymujących BDP/FF/G. Podobne badania obserwacyjne przeprowadzono u pacjentów niemieckich (badanie TriOptimize) i austriackich (TRICOP). W badaniach TRIWIN i TRIBUNE w greckich warunkach rzeczywistych, potrójna terapia extrafine osiągnęła poprawę wyników w zakresie stanu zdrowia, czynności płuc i stosowania leków ratunkowych po 24 tygodniach. Po 6 miesiącach 79,8% pacjentów w badaniu TRIWIN i 85,9% w badaniu TRIBUNE osiągnęło MCID wynoszące 2 punkty w CAT, podczas gdy w naszym badaniu wykazaliśmy, że 78% pacjentów osiągnęło MCID dla CAT już po 4 tygodniach.

Główną mocną stroną badania MASCOT jest to, że obejmuje ono większość fizjologicznych ocen dysfunkcji małych dróg oddechowych. Dysfunkcja małych dróg oddechowych może być również oceniana za pomocą technik obrazowania (np. HRCT klatki piersiowej), jednak nie są one powszechnie stosowane w rutynowej praktyce klinicznej i niosą ze sobą pewne ryzyko dla pacjentów. Bezpośrednia zmiana z LABA/LAMA na potrójną terapię extrafine jest dodatkową mocną stroną badania MASCOT, ponieważ ocenia pacjentów w rzeczywistym środowisku klinicznym, przy minimalnych kryteriach wykluczenia.

Czterotygodniowy czas trwania badania można uznać za ograniczenie, jednak celem było zbadanie szybkiego efektu potrójnej terapii w zakresie wyników funkcjonalnych i stanu zdrowia przy użyciu rygorystycznej oceny dysfunkcji małych dróg oddechowych. Potencjalnym ograniczeniem jest to, że skuteczność potrójnego pMDI extrafine w odniesieniu do dysfunkcji małych dróg oddechowych może być niejednoznaczna ze względu na skuteczność terapii potrójnej w porównaniu z kombinacjami LABA+LAMA. Jednak w tym badaniu zastosowano standardową praktykę kliniczną, ponieważ w momencie projektowania badania i opracowywania protokołu, kombinacja BDP/FF/G była jedyną formulacją wskazaną w POChP w Grecji.

Podsumowując, badanie MASCOT wykazało, że rozpoczęcie potrójnej terapii extrafine po bezpośredniej zmianie z LABA/LAMA u objawowych lub zaostrzających się pacjentów z POChP doprowadziło do znaczącej poprawy dysfunkcji małych dróg oddechowych ocenianej za pomocą wielu modalności, w tym oscylometrii. Ta wczesna poprawa po 4 tygodniach w warunkach rzeczywistych znalazła również odzwierciedlenie w klinicznie istotnej poprawie stanu zdrowia i jakości życia pacjentów z POChP. Badanie dodatkowo podkreśla kliniczne znaczenie diagnozowania i leczenia dysfunkcji małych dróg oddechowych w POChP oraz wczesną skuteczność potrójnej terapii extrafine w tej “cichej” części dróg oddechowych. Wyniki te wymagają potwierdzenia w dłuższych badaniach, które ocenią potencjalny związek poprawy fizjologicznej z zapobieganiem zaostrzeniom i jakością życia.

Podsumowanie

Badanie MASCOT było wieloośrodkowym, prospektywnym badaniem przeprowadzonym w Grecji, obejmującym 93 pacjentów z POChP. Głównym celem była ocena wczesnej skuteczności potrójnej terapii extrafine (BDP/FF/G) w leczeniu dysfunkcji małych dróg oddechowych. Do badania włączono pacjentów powyżej 40 roku życia, z określonymi parametrami spirometrycznymi i co najmniej jednym zaostrzeniem w poprzednim roku podczas stosowania terapii LABA/LAMA. Większość uczestników stanowili mężczyźni (81,7%), ze średnią wieku 68,5 lat. Ocena skuteczności terapii po 4 tygodniach wykazała znaczącą poprawę parametrów oddechowych, w tym R5-19, FEV1 oraz FVC. Zaobserwowano również istotną poprawę w wynikach testów CAT i SGRQ, co świadczy o lepszej jakości życia pacjentów. Badanie MASCOT jest pierwszym tego typu badaniem w warunkach rzeczywistych, które potwierdza skuteczność potrójnej terapii extrafine w leczeniu dysfunkcji małych dróg oddechowych u pacjentów z POChP, wykazując znaczącą poprawę zarówno w parametrach fizjologicznych, jak i w subiektywnej ocenie stanu zdrowia pacjentów.