- Jakie są założenia i cele pierwszego badania outcome oceniającego wpływ triple terapii na zdarzenia kardiopłucne w POChP
- Dlaczego pacjenci niestosujący obecnie ICS stanowią kluczową grupę docelową dla tego badania
- Jak innowacyjny kompozytowy punkt końcowy łączy zdarzenia sercowe, zaostrzenia POChP i śmiertelność
- Jakie unikalne cechy protokołu THARROS zwiększają reprezentatywność populacji i ułatwiają uczestnictwo pacjentów
Czy triple terapia może zmienić rokowanie w POChP?
POChP i choroby sercowo-naczyniowe to wiodące przyczyny zgonów na świecie, dzielące wspólne mechanizmy patofizjologiczne i pozostające w relacji syndemicznej. Pacjenci z POChP charakteryzują się zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca, szczególnie w okresie zaostrzeń. THARROS (NCT06283966) to innowacyjne, randomizowane badanie III fazy, które jako pierwsze ocenia wpływ triple terapii budezonid/glikopironium/formoterol (BGF) na połączone zdarzenia kardiopłucne u pacjentów z POChP i podwyższonym ryzykiem sercowo-płucnym, którzy nie stosują obecnie terapii ICS.
Badanie jest prowadzone w 37 krajach jako event-driven trial – jego czas trwania zależy od wystąpienia wystarczającej liczby zdarzeń końcowych. Uczestnicy będą obserwowani przez maksymalnie 3 lata (minimum 3 miesiące), aż do momentu zgromadzenia 632 zdarzeń pierwotnego punktu końcowego. Protokół badania został zaprojektowany z uwzględnieniem głosu pacjentów – większość wizyt może odbywać się wirtualnie, co zwiększa wygodę uczestnictwa i retencję w badaniu.
Kogo włączono do badania THARROS?
Do badania kwalifikują się pacjenci w wieku 40-80 lat z objawową POChP (CAT ≥10, z sub-scores dla kaszlu i plwociny ≥2), u których potwierdzono rozpoznanie spirometryczne (FEV₁/FVC <0,70 po bronchodilatacji). Kluczowym kryterium włączenia jest brak stosowania terapii ICS w ciągu ostatnich 12 miesięcy – decyzja ta pozwala bezpośrednio ocenić wpływ wprowadzenia ICS na zdarzenia kardiopłucne. Uczestnicy muszą być obecnymi lub byłymi palaczami (≥10 paczkolat) oraz mieć eozynofile ≥100 komórek/mm³, co jest zgodne z wytycznymi GOLD 2024 dotyczącymi pacjentów mogących odnieść korzyść z terapii ICS.
Istotną nowością jest brak wymogu wywiadu zaostrzeń – badanie obejmuje zarówno prewencję pierwotną, jak i wtórną zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pacjenci muszą spełniać co najmniej jedno z czterech kryteriów ryzyka kardiopłucnego: 1) potwierdzoną chorobę sercowo-naczyniową (CVD), 2) ≥3 czynniki ryzyka CV, 3) wysoki przewidywany wskaźnik ryzyka CV według walidowanych skal (Q-Risk-3 >20%, ASCVD >20%, Framingham >20%, SCORE2/SCORE2-OP), lub 4) udokumentowane zwapnienie tętnic wieńcowych. Co najmniej 50% uczestników musi mieć potwierdzoną CVD, aby zapewnić odpowiednie wzbogacenie populacji o osoby z ryzykiem zdarzeń sercowych.
Jak wygląda protokół badania THARROS?
Badanie składa się z trzech okresów: 2-tygodniowego screeningu z fazą run-in na GFF 14.4/10.0 μg, randomizowanego okresu leczenia trwającego do 3 lat oraz 4-tygodniowego follow-up po zakończeniu terapii. Po wizycie screeningowej (wizyta 1) i randomizacji (wizyta 2) uczestnicy otrzymują BGF MDI 320.0/14.4/10.0 μg lub GFF MDI 14.4/10.0 μg dwa razy dziennie. Lek jest wysyłany bezpośrednio do domu uczestnika lub na miejsce badania, zgodnie z lokalnymi regulacjami i preferencjami.
Innowacyjnym elementem protokołu jest możliwość realizacji większości wizyt w formie wirtualnej – tylko wizyty 1 (screening), 2 (randomizacja) i 4 wymagają osobistego stawiennictwa. Pozostałe z dziewięciu wizyt mogą odbywać się zdalnie, z opcją zamiany na wizytę osobistą w razie potrzeby. Przestrzeganie zaleceń jest monitorowane za pomocą liczników dawek oraz bezpośrednich pytań podczas wizyt wirtualnych. Uczestnicy pozostają w obserwacji od randomizacji do zakończenia badania, wizyty zamykającej (Study Closeout Visit, SCV) lub śmierci – niezależnie od przerwania terapii badanej, zmiany leczenia oddechowego czy sercowo-naczyniowego lub wystąpienia niefatalnego zdarzenia kardiopłucnego.
Co jest mierzone jako główny punkt końcowy?
Pierwotnym punktem końcowym jest czas do pierwszego ciężkiego zdarzenia sercowego lub oddechowego – nowatorski kompozytowy punkt końcowy obejmujący trzy grupy zdarzeń: 1) ciężkie zdarzenia sercowe (hospitalizacja z powodu niewydolności serca, hospitalizacja z powodu zawału mięśnia sercowego), 2) ciężkie zaostrzenie POChP wymagające hospitalizacji, 3) śmierć kardiopłucna. Śmierć kardiopłucna została zdefiniowana według zmodyfikowanych kryteriów Hicksa i obejmuje nagłą śmierć sercową, zgon z powodu ostrego zawału (włącznie z procedurami leczenia MI) lub niewydolności serca, a także zgony związane z POChP (z lub bez zapalenia płuc), zatorowością płucną, odmą, krwotokiem płucnym, zapaleniem płuc bez zaostrzenia POChP i niewydolnością oddechową.
Wszystkie potencjalne zdarzenia pierwotnego punktu końcowego będą adjudykowane przez niezależny Komitet ds. Punktów Końcowych (Clinical Endpoint Committee, CEC), złożony z pulmonologów, kardiologów i innych specjalistów. Wtórne punkty końcowe obejmują m.in.: czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia POChP, częstość ciężkich zaostrzeń POChP, czas do pierwszego ciężkiego zdarzenia sercowego, częstość ciężkich zdarzeń sercowych, czas do śmierci kardiopłucnej, częstość umiarkowanych/ciężkich zaostrzeń POChP, czas do hospitalizacji z powodu MI lub śmierci sercowej oraz czas do hospitalizacji/pilnej opieki z powodu niewydolności serca lub śmierci sercowej.
Jak będą analizowane wyniki badania?
Planuje się przebadanie około 8334 uczestników, aby uzyskać około 5000 osób randomizowanych – ostateczna wielkość próby będzie jednak zależeć od faktycznej liczby niepowodzeń screeningu i częstości zdarzeń pierwotnego punktu końcowego. Populacja THARROS różni się znacząco od uczestników wcześniejszych badań triple terapii (np. ETHOS, IMPACT), w których wykluczano osoby z ciężkimi chorobami serca, wymagano wywiadu zaostrzeń i włączano pacjentów już stosujących terapię ICS. Oszacowania częstości zdarzeń oparto na wcześniejszych badaniach randomizowanych oraz modelowaniu z wykorzystaniem Optimum Patient Care Research Database.
Przy założeniu rocznej częstości zdarzeń w grupie GFF wynoszącej 7,5% i próbie około 5000 uczestników (2500 na grupę), oczekuje się uzyskania docelowej liczby 632 zdarzeń. Dla pierwotnego punktu końcowego (czas do pierwszego ciężkiego zdarzenia sercowego lub oddechowego) zastosowano model proporcjonalnych hazardów Coxa z regionem i logarytmem wyjściowych eozynofili jako zmiennymi towarzyszącymi. Wszystkie dane (do 36 miesięcy od randomizacji) będą analizowane zgodnie z przydzielonym leczeniem, niezależnie od przerwania terapii lub późniejszego leczenia POChP czy CVD. Wyniki będą przedstawione jako współczynniki hazardu (HR) z 95% przedziałami ufności i wartościami p, a graficznie zobrazowane za pomocą wykresów Kaplana-Meiera.
Dlaczego badanie THARROS jest potrzebne?
Zgony związane z chorobami sercowo-naczyniowymi są bardziej powszechne u pacjentów z łagodną/umiarkowaną POChP (GOLD 1-2), podczas gdy zgony oddechowe dominują w ciężkiej/bardzo ciężkiej POChP (GOLD 3-4). Mimo że CVD jest częstą przyczyną zgonów w POChP, analiza z badania CONQUEST wykazała, że tylko u jednego na pięciu pacjentów bez wywiadu choroby serca przeprowadzono ocenę ryzyka sercowego. Zapobieganie zaostrzeniom może zmniejszać ryzyko zdarzeń kardiopłucnych i tym samym redukcję śmiertelności w POChP – stąd znaczenie oceny wpływu terapii na oba aspekty choroby.
W badaniu ETHOS triple terapia BGF 320.0/14.4/10.0 μg zmniejszyła częstość umiarkowanych/ciężkich zaostrzeń i poprawiła czynność płuc w porównaniu z dual terapią GFF i BFF. Co istotne, „chociaż nie osiągnięto istotności statystycznej ze względu na umiejscowienie w hierarchii testowania, zatwierdzona przez agencje regulacyjne dawka BGF była związana z niższym ryzykiem zgonów z wszystkich przyczyn w porównaniu z dual terapią GFF” – piszą autorzy protokołu. Ponadto, zgony związane z CVD były najczęstszą przyczyną śmierci w populacji ETHOS, a ciężkie zdarzenia sercowe były numerycznie niższe przy BGF versus GFF. Obserwacje te wspierają koncepcję, że ICS mogą przynosić korzyści kardiologiczne – jak pokazała analiza post hoc z badania EUROSCOP, gdzie budezonid zmniejszał częstość niedokrwiennych zdarzeń sercowych w łagodnej POChP.
Jakie są kluczowe innowacje w protokole THARROS?
THARROS wyróżnia się kilkoma unikalnymi cechami projektowymi. Po pierwsze, włączenie uczestników bez wymogu wywiadu zaostrzeń pozwala ocenić wpływ BGF na prewencję pierwotną zdarzeń kardiopłucnych – w przeciwieństwie do wcześniejszych badań (ETHOS, IMPACT, KRONOS), które koncentrowały się na pacjentach z przebytymi zaostrzeniami. Po drugie, wymóg braku stosowania ICS w ciągu ostatnich 12 miesięcy pozwala bezpośrednio ocenić efekt dodania ICS do dual terapii bronchodilatacyjnej, eliminując wpływ wcześniejszego leczenia ICS na wyniki.
Po trzecie, badanie obejmuje pacjentów stosujących monoterapię LAMA lub LABA, co dostarcza danych w mniej zbadanej grupie, która według GOLD 2024 nie byłaby eskalowana do triple terapii ICS, chyba że eozynofile ≥300 komórek/mm³ lub występują powtarzające się zaostrzenia. Po czwarte, kryteria włączenia CV uwzględniają zarówno potwierdzoną CVD, jak i ocenę ryzyka CV za pomocą walidowanych skal (Q-Risk, Framingham, SCORE2) oraz klinicznie istotne zwapnienie tętnic wieńcowych. Po piąte, na podstawie opinii pacjentów włączono możliwość wizyt wirtualnych, co zwiększa wygodę uczestnictwa i retencję w badaniu przy minimalnej liczbie procedur.
Jak monitorowane jest bezpieczeństwo uczestników?
Badanie ocenia punkty końcowe bezpieczeństwa i tolerancji, w tym zdarzenia niepożądane (AE) prowadzące do przerwania leku badanego, poważne zdarzenia niepożądane (SAE), zdarzenia niepożądane szczególnego zainteresowania (AESI) obejmujące hospitalizację lub zgon związany z zapaleniem płuc oraz ocenę laboratoryjną. Niezależny Komitet ds. Punktów Końcowych (CEC) adjudykuje AESI związane z hospitalizacją lub zgonem z powodu zapalenia płuc. Sponsor jest odpowiedzialny za bezpieczeństwo uczestników, w tym zapewnienie wsparcia w przypadku nieoczekiwanych zdarzeń podczas badania.
Niezależny Komitet Monitorujący Dane (Data Monitoring Committee, DMC) monitoruje stosunek korzyści do ryzyka przez cały czas trwania badania i działa zgodnie z kartą DMC. Badanie jest prowadzone zgodnie z zasadami etycznymi Deklaracji Helsińskiej, wytycznymi ICH Good Clinical Practice (GCP) oraz obowiązującymi przepisami. Wszystkie istotne dokumenty zostały zatwierdzone przez komisje etyczne (IRB/IEC) przed rozpoczęciem badania. Uczestnicy lub ich prawni przedstawiciele muszą podpisać świadomą zgodę przed włączeniem do badania. Wszyscy uczestnicy będą śledzeni od randomizacji do zakończenia badania, wizyty zamykającej lub śmierci, niezależnie od przerwania interwencji badanej.
Co może zmienić THARROS w praktyce klinicznej?
THARROS to pierwsze badanie outcome oceniające wpływ triple terapii BGF na połączone zdarzenia kardiopłucne u pacjentów z POChP i podwyższonym ryzykiem sercowo-płucnym, którzy nie stosują terapii ICS. Badanie odpowiada na istotne pytanie o korzyści z ICS/LAMA/LABA w porównaniu z LAMA/LABA w kontekście zdarzeń kardiopłucnych – obszaru, w którym dotychczas brakuje dedykowanych dowodów z RCT. Nowatorski kompozytowy punkt końcowy obejmujący ciężkie zdarzenia sercowe, ciężkie zaostrzenia POChP i śmierć kardiopłucną odzwierciedla rzeczywiste obciążenie kliniczne POChP, uwzględniając zarówno aspekt oddechowy, jak i sercowo-naczyniowy choroby.
Wyniki THARROS mogą mieć znaczący wpływ na praktykę kliniczną, dostarczając danych wspierających wcześniejsze wprowadzenie triple terapii u pacjentów z POChP i podwyższonym ryzykiem kardiopłucnym, którzy dotychczas nie stosowali ICS. Jeśli badanie potwierdzi redukcję zdarzeń kardiopłucnych przy BGF versus GFF, może to prowadzić do rewizji obecnych wytycznych GOLD dotyczących eskalacji terapii w POChP. Włączenie pacjentów bez wymogu wywiadu zaostrzeń oraz możliwość uczestnictwa w wizytach wirtualnych zwiększa reprezentatywność populacji badanej i ułatwia translację wyników na rzeczywistą praktykę kliniczną.
Pytania i odpowiedzi
❓ Dlaczego w badaniu THARROS włączono tylko pacjentów niestosujących ICS w ciągu ostatnich 12 miesięcy?
Wymóg braku stosowania ICS w ciągu ostatnich 12 miesięcy pozwala bezpośrednio ocenić efekt dodania ICS do dual terapii bronchodilatacyjnej, eliminując wpływ wcześniejszego leczenia ICS na wyniki. To kluczowa różnica w porównaniu z wcześniejszymi badaniami (ETHOS, IMPACT, KRONOS), które włączały pacjentów już stosujących terapię ICS. Dzięki temu THARROS dostarczy bardziej definitywnych danych o wpływie triple terapii ICS-zawierającej na zdarzenia kardiopłucne w tej specyficznej populacji.
❓ Czym różni się kompozytowy punkt końcowy w THARROS od punktów końcowych w poprzednich badaniach triple terapii?
Pierwotny punkt końcowy THARROS to nowatorski kompozyt obejmujący czas do pierwszego ciężkiego zdarzenia sercowego (hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub zawału), ciężkiego zaostrzenia POChP wymagającego hospitalizacji lub śmierci kardiopłucnej. W przeciwieństwie do wcześniejszych badań, które koncentrowały się głównie na czynności płuc i zaostrzeniach, THARROS łączy zarówno zdarzenia sercowe, jak i oddechowe, odzwierciedlając rzeczywiste obciążenie kliniczne POChP i uznając fundamentalne znaczenie obu aspektów choroby.
❓ Czy pacjenci bez wywiadu zaostrzeń POChP mogą uczestniczyć w badaniu THARROS?
Tak, jedną z kluczowych innowacji THARROS jest brak wymogu wywiadu zaostrzeń jako kryterium włączenia. Badanie obejmuje zarówno prewencję pierwotną, jak i wtórną zdarzeń sercowo-naczyniowych, co pozwala ocenić wpływ BGF na zdarzenia kardiopłucne również u pacjentów, którzy nigdy nie doświadczyli ciężkiego zdarzenia CV lub oddechowego. To istotna różnica w porównaniu z ETHOS i IMPACT, które wymagały wywiadu zaostrzeń w poprzednim roku.
❓ Jakie są główne kryteria ryzyka sercowo-naczyniowego wymagane do włączenia do badania?
Pacjenci muszą spełniać co najmniej jedno z czterech kryteriów: 1) potwierdzoną chorobę sercowo-naczyniową (CVD), 2) ≥3 czynniki ryzyka CV (np. nadciśnienie, cukrzyca, przewlekła choroba nerek, dyslipidemia, otyłość), 3) wysoki przewidywany wskaźnik ryzyka CV według walidowanych skal (Q-Risk-3 >20%, ASCVD >20%, Framingham >20%, SCORE2/SCORE2-OP), lub 4) udokumentowane zwapnienie tętnic wieńcowych. Co najmniej 50% uczestników musi mieć potwierdzoną CVD, aby zapewnić odpowiednie wzbogacenie populacji o osoby z ryzykiem zdarzeń sercowych.
❓ Jak długo będzie trwało badanie THARROS i kiedy można spodziewać się wyników?
THARROS to badanie event-driven – jego czas trwania zależy od wystąpienia wystarczającej liczby zdarzeń końcowych. Uczestnicy będą obserwowani przez maksymalnie 3 lata (minimum 3 miesiące), aż do momentu zgromadzenia 632 zdarzeń pierwotnego punktu końcowego. Przy założonym rocznym wskaźniku zdarzeń w grupie GFF wynoszącym 7,5% i próbie około 5000 uczestników, badanie zakończy się po osiągnięciu docelowej liczby zdarzeń, co pozwoli na odpowiednią moc statystyczną do wykazania różnic między grupami.
